I vaccini per prevenire l'infezione da SARS-CoV-2 sono considerati l'approccio più promettente per frenare la pandemia. Entro la fine del 2020, diversi vaccini si sono resi disponibili in diverse parti del mondo, oltre 40 vaccini candidati in sperimentazione umana e oltre 150 in studi preclinici. L'Organizzazione Mondiale della Sanità mantiene un elenco aggiornato dei vaccini candidati in fase di valutazione [1].

 

Generalità
Come per lo sviluppo dei farmaci, lo sviluppo di un vaccino procede attraverso la valutazione preclinica e tre fasi cliniche distinte, fasi I, II e III. Tradizionalmente, questi passaggi si verificano in sequenza e ciascuno richiede diversi anni per il completamento. Lo sviluppo del vaccino SARS-CoV-2 è stato accelerato a un ritmo senza precedenti, grazie al numerosissimi volontari disponibili. Tuttavia i criteri di sicurezza sono stati applicati comunque e rigorosamente.

- Studi preclinici (il vaccino candidato viene somministrato a piccoli animali, più spesso topi, misurate le risposte immunitarie risultanti. Vengono anche svolti studi di tossicità per rilevare eventuali problemi di sicurezza). Con SARS-CoV-2, sono stati impiegati modelli di infezione da primati non umani; in questi studi preclinici, i primati sono stati vaccinati e poi stimolati con SARS-CoV-2 wild-type [4,5]. A causa dei timori che i vaccini potessero aumentare la malattia successiva, che era stata osservata in studi su animali con altri vaccini contro il coronavirus, sono stati proposti criteri immunologici specifici per questo vaccino [2]; gli studi fino ad oggi non hanno identificato prove di una maggiore malattia associata al vaccino SARS-CoV-2.

-Studi clinici di fase I (i vaccini che stimolano una risposta immunitaria senza problemi di tossicità negli studi sugli animali progrediscono verso gli studi sull'uomo. Questi studi arruolano soggetti sani, di solito meno di 100 individui, generalmente di età compresa tra 18 e 55 anni. L'obiettivo principale è testare la sicurezza del vaccino sperimentale, sebbene venga misurata anche l'immunogenicità. I soggetti arruolati negli studi di fase I vengono monitorati quotidianamente per la comparsa di eventi avversi locali e sistemici con misurazione della temperatura, nonché gonfiore e dimensioni del rossore nel sito di iniezione. La maggior parte di questi studi di fase I ha comitati per la sicurezza dei dati e il monitoraggio (DSMC) composti da esperti di vaccini indipendenti che valutano gli eventi avversi che seguono la vaccinazione e approvano l'avanzamento della dose. Tutti gli studi di fase I hanno anche regole di sospensione, quindi se si osservano reazioni gravi, lo studio viene interrotto.

-Studi clinici di fase II - Questi studi sono pianificati per espandere il profilo di sicurezza e la valutazione della risposta immunitaria in un numero maggiore di soggetti, generalmente diverse centinaia. Come per gli studi di fase I, vi è un'attenzione meticolosa alla valutazione della sicurezza e l'input di un DSMC indipendente per valutare il profilo di reazione. Nell'iniziativa sul vaccino COVID-19, gli studi di fase I e II e di fase II e III sono stati spesso combinati con una transizione senza soluzione di continuità da una fase a quella successiva. 

-Studi clinici di fase III - Questi studi sono progettati per determinare se i vaccini prevengono un endpoint predefinito correlato all'infezione, solitamente la malattia confermata in laboratorio. I soggetti arruolati negli studi di fase III vengono assegnati in modo casuale e in cieco alla ricezione di un vaccino o di una preparazione di controllo, tipicamente un placebo, sebbene alcuni studi utilizzino un vaccino di confronto. Quando i partecipanti allo studio sviluppano sintomi o segni di malattia, vengono testati per il patogeno. L'efficacia del vaccino in percentuale è la riduzione dell'incidenza della malattia specifica tra coloro che hanno ricevuto il vaccino rispetto a coloro che hanno ricevuto il prodotto di controllo ed è valutata dalla seguente formula: (tasso di attacco nel non vaccinato - tasso di attacco nel vaccinato) / tasso di attacco nel non vaccinati) x 100. 

Target antigenico - Il principale target antigenico per il vaccini SARS-CoV-1 è stata la proteina spike di superficie [3-6]. Essa si lega al recettore dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) presente sulle cellule ospiti e induce la fusione di membrana (figura 1) [7]. Sulla base dei dati degli studi sui vaccini SARS-CoV-1, nonché delle osservazioni secondo cui gli anticorpi che si legano al dominio di legame del recettore (RBD) della proteina spike SARS-CoV-2 possono impedire l'attaccamento alla cellula ospite e neutralizzare il virus, la proteina spike è diventata il bersaglio antigenico predominante per lo sviluppo del vaccino SARS-CoV-2 [8].

Base immunologica per la vaccinazione SARS-CoV-2 - diverse osservazioni supportano il concetto che la vaccinazione ha il potenziale per prevenire l'infezione da SARS-CoV-2. Negli studi sui primati non umani, l'infezione sperimentale con il virus SARS-CoV-2 wild-type ha protetto contro la successiva reinfezione, indicando che l'infezione può provocare un'immunità protettiva [9,10]. Anche la vaccinazione di primati ha protetto contro l'infezione virale e ha portato allo sviluppo di anticorpi neutralizzanti correlati alla protezione [11-13]. Il sito di somministrazione del vaccino può influire sul carattere della risposta immunitaria [8]. Le infezioni respiratorie naturali provocano risposte immunitarie sia mucose che sistemiche. La maggior parte dei vaccini, tuttavia, vengono somministrati per via intramuscolare (o intradermica) e suscitano principalmente una risposta immunitaria sistemica, con una protezione meno robusta nella mucosa respiratoria superiore rispetto a dopo l'infezione naturale. Alcuni vaccini possono essere somministrati per via intranasale, approssimando l'infezione naturale, e questi possono provocare una risposta immunitaria della mucosa, ma tipicamente non inducano una risposta anticorpale sistemica così elevata come fanno i vaccini inattivati ​​[14,15]. I vaccini COVID-19 vivi attenuati somministrati alle vie respiratorie sono in corso di studi preclinici. 

 

Piattaforme vaccinali - I vaccini SARS-CoV-2 vengono sviluppati utilizzando diverse piattaforme (figura 2) [8]. Alcuni di questi sono approcci tradizionali, come virus inattivati ​​o virus vivi attenuati, che sono stati utilizzati rispettivamente per i vaccini antinfluenzali inattivati ​​e per il vaccino contro il morbillo. Altri approcci utilizzano piattaforme più recenti, come proteine ​​ricombinanti (utilizzate per i vaccini contro il papillomavirus umano) e vettori (utilizzati per i vaccini contro l'Ebola). Alcune piattaforme, come i vaccini a RNA e DNA, non sono mai state impiegate in un vaccino autorizzato. 

 

- Vaccini inattivati ​​- sono prodotti coltivando SARS-CoV-2 in colture cellulari e quindi inattivando chimicamente il virus [16,17]. Il virus inattivato è spesso combinato con altro adiuvante nel vaccino per stimolare una risposta immunitaria. I vaccini inattivati ​​vengono generalmente somministrati per via intramuscolare. Richiedono una struttura di livello 3 di biosicurezza per la produzione. Le risposte immunitarie a un vaccino inattivato SARS-CoV-2 mirerebbero non solo alla proteina spike ma anche ad altri componenti del virus. I prototipi di vaccini inattivati ​​per la SARS-CoV-2 sono in fase di sviluppo in Cina, India e Kazakistan; molti sono in studi clinici in fase avanzata

- Vaccini vivi attenuati - I vaccini vivi attenuati sono prodotti sviluppando versioni geneticamente indebolite del virus wild-type; questi virus indeboliti si replicano nel ricevente per generare una risposta immunitaria ma non causano malattie [16,17]. L'attenuazione può essere ottenuta modificando geneticamente il virus o coltivandolo in condizioni avverse in modo che la virulenza venga persa ma l'immunogenicità venga mantenuta. Si spera che un vaccino vivo attenuato SARS-CoV-2 stimoli l'immunità sia umorale che cellulare a più componenti dell'intero virus attenuato. Un altro vantaggio dei vaccini vivi è che possono essere somministrati per via nasale, come con il vaccino influenzale vivo attenuato, che potrebbe indurre risposte immunitarie della mucosa nel sito di ingresso virale nel tratto respiratorio superiore. Tuttavia, i problemi di sicurezza con i vaccini vivi attenuati includono la reversione o la ricombinazione con il virus wild-type. Diversi vaccini vivi attenuati SARS-CoV-2 sono in fase di sviluppo pre-clinico, ma nessuno ha raggiunto studi sull'uomo [1].

- Vaccini proteici ricombinanti - I vaccini proteici ricombinanti sono composti da proteine ​​virali che sono state espresse in uno dei vari sistemi, comprese cellule di insetti e mammiferi, cellule di lievito e piante. Questi vaccini vengono generalmente somministrati per via intramuscolare. Non richiedono la replicazione del virus vivo, il che facilita la produzione, sebbene i rendimenti di produzione dipendono dalla capacità di esprimere la proteina spike, che è variabile. I vaccini ricombinanti SARS-CoV-2 in fase di sviluppo includono vaccini a proteine ​​spike ricombinanti, vaccini RBD ricombinanti e vaccini a particelle simili a virus (VLP) [1].

- Vaccini vettoriali incompetenti di replica - utilizzano un virus vettore diverso che è stato progettato per non replicarsi in vivo e per esprimere la proteina virale che è l'obiettivo immunitario previsto. Molti candidati vaccini con vettori incompetenti alla replicazione utilizzano vettori adenovirus. Uno svantaggio dei vaccini vettoriali è che l'immunità preesistente al vettore può attenuare l'immunogenicità del vaccino [18]. Ciò può essere evitato utilizzando vettori virali non comuni negli esseri umani, vettori derivati ​​da virus animali, come un adenovirus di scimpanzé, o vettori che non inducono l'autoimmunità, come l'AAV. La maggior parte dei vaccini vettori SARS-CoV-2 incompetenti nella replicazione in sviluppo vengono somministrati per via intramuscolare e sono progettati per esprimere la proteina spike, con una risposta immunitaria dell'ospite risultante a quella proteina. Molti sono in fase avanzata di sperimentazione clinica.

- Vaccini vettoriali competenti per la replica sono derivati ​​da ceppi di virus attenuati (es. morbillo, influenza, etc) e spesso inducono una risposta immunitaria più robusta rispetto ai vettori incompetenti nella replicazione, poiché si replicano all'interno dell'individuo vaccinato e innescano una risposta immunitaria innata. Diversi vaccini vettoriali competenti per la replicazione sono in fase di sperimentazione clinica.

- Vaccini virus vettore inattivati ​​- ​​sono progettati per esprimere la proteina bersaglio ma sono stati inattivati ​​e sono quindi più sicuri poiché non possono replicarsi, nemmeno nell'ospite immunocompromesso. I vaccini virus SARS-CoV-2 inattivati ​​che mostrano proteine ​​spike sulla superficie sono ancora nella fase preclinica di sviluppo.

- Vaccini a DNA - sono costituiti da DNA plasmidico che contiene promotori di espressione dei mammiferi e il gene bersaglio, in modo che la proteina bersaglio sia espressa nel destinatario del vaccino. I vaccini a DNA sono spesso di bassa immunogenicità e necessitano di dispositivi di somministrazione speciali, come gli elettroporatori, che ne limitano l'uso. Inoltre, i vaccini a DNA devono raggiungere il nucleo per essere trascritti nell'RNA messaggero (mRNA) in modo che le proteine ​​possano essere generate per stimolare una risposta immunitaria. I vaccini a DNA SARS-CoV-2 in fase di sviluppo contengono il gene della proteina spike come bersaglio [12].

- Vaccini a RNA - sono stati i primi vaccini per SARS-CoV-2 ad essere prodotti e rappresentano un approccio vaccinale completamente nuovo. Una volta somministrato, l'RNA viene tradotto nella proteina bersaglio, che ha lo scopo di suscitare una risposta immunitaria. L'mRNA rimane nel citoplasma cellulare e non entra nel nucleo; I vaccini a mRNA non interagiscono o si integrano nel DNA del ricevente. Questi vaccini sono prodotti completamente in vitro, il che facilita la produzione. Tuttavia, poiché la tecnologia è nuova, la capacità di produrre grandi quantità di vaccini a RNA non è stata precedentemente testata e alcuni vaccini devono essere mantenuti a temperature molto basse, complicando la conservazione.

APPROCCI ALLA VACCINAZIONE

Negli Stati Uniti e in Europa, i vaccini COVID-19 mRNA BNT162b2 (Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine) e mRNA 1273 (Moderna COVID-19 Vaccine) hanno ottenuto l'autorizzazione all'uso di emergenza (EUA) per la prevenzione di COVID-19 [19,20].

• BNT162b2 (Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine) è indicato per individui di età pari o superiore a 16 anni.

• mRNA 1273 (vaccino Moderna COVID-19) è indicato per individui di età pari o superiore a 18 anni. Poiché le forniture iniziali di vaccini sono limitate, il Comitato consultivo per le pratiche di immunizzazione (ACIP) ha raccomandato che queste siano assegnate al personale sanitario e ai residenti delle strutture di assistenza a lungo termine seguiti da adulti di 75 anni o più e lavoratori essenziali in prima linea [21,22]

La scelta tra questi vaccini a mRNA si basa sulla disponibilità. Non sono stati confrontati direttamente, ma sono simili nella composizione e, nei rispettivi studi di fase III, hanno mostrato profili di efficacia e sicurezza simili. Le differenze nelle fasce di età incluse nelle indicazioni riflettono le diverse fasce di età incluse negli studi di fase III.

Dosi e somministrazione

● BNT162b2 (Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine) viene somministrato in due dosi intramuscolari di 0,3 mL ciascuna, a distanza di tre settimane. Se sono trascorsi più di 21 giorni dalla prima dose, la seconda dose può essere somministrata non appena possibile senza ripetere la serie. Ogni flaconcino di BNT162b2 contiene almeno cinque dosi dopo la diluizione. A siringhe senz’aria, il volume in ciascuna fiala può essere sufficiente per fornire sei dosi complete; in questi casi, possono essere somministrate tutte e sei le dosi [23]. Tuttavia, qualsiasi volume residuo inferiore a una dose piena (cioè <0,3 mL) deve essere eliminato e non deve essere unito ai residui di altri flaconcini.

● L'mRNA 1273 (vaccino Moderna COVID-19) viene somministrato in due dosi intramuscolari di 0,5 mL ciascuna, a distanza di un mese l'una dall'altra. Se sono trascorsi più di 28 giorni dalla prima dose, la seconda dose può essere somministrata non appena possibile senza ripetere la serie. Ogni serie di vaccini dovrebbe essere completata con lo stesso vaccino inizialmente utilizzato [24]; non ci sono dati a supporto dell'efficacia e della sicurezza dell'uso di uno dei vaccini per la prima dose e l'altro per la seconda. Altri vaccini non COVID-19 non devono essere somministrati entro 14 giorni dalla somministrazione del vaccino COVID-19; non ci sono dati riguardanti la sicurezza e l'efficacia quando questi vaccini vengono somministrati insieme ad altri vaccini. Non c'è alcun ruolo per i test post-vaccinazione per COVID-19 a meno che non sia clinicamente indicato. Gli individui possono avere reazioni locali e sistemiche (es. febbre, brividi, affaticamento, mal di testa) nei primi uno o due giorni dopo la vaccinazione. Tuttavia, i sintomi respiratori o sistemici che si verificano dopo i primi due giorni dopo la vaccinazione potrebbero essere indicativi di COVID-19 e giustificare il test.

Popolazioni speciali

-Gli individui con una storia di infezione da SARS-CoV-2 dovrebbero comunque ricevere uno di questi vaccini, se indicato; lo screening sierologico pre-vaccinazione non è infatti raccomandato [24]. Se l'infezione da SARS-CoV-2 viene diagnosticata dopo la prima dose di vaccino, deve comunque essere somministrata la seconda dose. Gli individui con infezione recente e documentata da SARS-CoV-2 dovrebbero essersi ripresi dall'infezione acuta (se sintomatica) e soddisfare i criteri per l'interruzione delle precauzioni di isolamento prima di ricevere il vaccino. È anche ragionevole che tali individui ritardino la vaccinazione di 90 giorni dal momento dell'infezione per consentire ad altri di ricevere il vaccino prima, poiché il rischio di reinfezione appare estremamente basso durante questo intervallo. L'ACIP suggerisce anche che le persone che hanno ricevuto la terapia al plasma monoclonale o di convalescenza per COVID-19 dovrebbero ritardare la vaccinazione di 90 giorni dal momento della ricezione [24].

-Persone in gravidanza - La sicurezza di questi vaccini non è stata ancora stabilita mentre non ha dato problemi nei modelli animali. Sono previsti comunque studi sui vaccini anche su donne in gravidanza. Poiché l'organogenesi si verifica nel primo trimestre di gravidanza, gli studi sui vaccini inizieranno su donne in gravidanza sane nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. E solo dopo sul primo trimestre. Oggi la gravidanza non è una controindicazione alla ricezione del vaccino. La decisione di vaccinare le persone di età pari o superiore a 16 anni che sono in gravidanza o che allattano deve essere presa caso per caso, tenendo conto delle preferenze dell'individuo, del rischio di COVID-19 e degli effetti fetali sconosciuti dei vaccini. 

-Bambini - La licenza per il vaccino includerà solo i bambini una volta studiata la sicurezza e l'immunogenicità del vaccino. Tali studi sono in corso nei bambini più grandi e sono previsti nei bambini più piccoli. COVID-19 è generalmente meno grave nei bambini rispetto agli adulti; tuttavia, il rischio di sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini (MIS-C) a seguito di infezione acuta, il rischio di malattia grave nei bambini con condizioni mediche sottostanti e il desiderio generale di prevenire COVID-19 nei bambini rimangono motivi convincenti per gli studi sui vaccini in bambini [92]. 

-Gli individui immunodepressi possono anche ricevere vaccini COVID-19 mRNA [24]. Sebbene l'immunogenicità e l'efficacia dei vaccini siano incerte in queste popolazioni, il potenziale di COVID-19 grave in questa popolazione probabilmente supera le incertezze.

Cose da sapere: gli effetti collaterali sono comuni e includono reazioni locali e sistemiche, inclusi dolore al sito di iniezione, febbre, affaticamento e mal di testa. L'infezione da SARS-CoV-2 potrebbe ancora verificarsi nonostante la vaccinazione e la durata della protezione è incerta. E’ un monitoraggio di 15minuti dopo il vaccino e continuare ad adottare le altre misure preventive personali per ridurre la trasmissione di SARS-CoV-2 (mascherina, distanziamento sociale, lavaggio frequente delle mani)

Controindicazioni e precauzioni 

BNT162b2 e mRNA 1273 sono controindicati in [24]:

-Individui con una grave reazione allergica, come l'anafilassi, dopo una precedente dose di un vaccino mRNA COVID-19 o ad uno qualsiasi dei suoi componenti (incluso il polietilenglicole, es, contenuto in alcuni lassatici osmotici).

-Soggetti con una reazione allergica immediata di qualsiasi gravità (orticaria inclusa) a una dose precedente di un vaccino mRNA COVID-19, a uno qualsiasi dei suoi componenti, al polisorbato (con il quale può esserci ipersensibilità cross-reattiva al polietilenglicole). Tali individui non dovrebbero ricevere un vaccino mRNA COVID-19 a meno che non siano stati valutati da un esperto di allergie che stabilisca che può essere somministrato in sicurezza. I componenti dei vaccini mRNA COVID-19 sono elencati sul sito web del CDC.

L'ACIP elenca la storia di gravi reazioni allergiche a qualsiasi altro vaccino o terapia iniettabile (che non condivide gli stessi componenti dei vaccini mRNA COVID) come precauzione, ma non controindicazione, alla vaccinazione [24]. Questi individui devono essere monitorati per 30 minuti dopo la vaccinazione.

Risultati degli studi di efficacia svolti

Di seguito sono riportati i risultati degli studi di efficacia di fase III per i principali vaccini contro la

SARS-CoV-2 disponibili nel nostro paese.

●BNT162b2 (BioNTech and Pfizer): questo vaccino mRNA viene fornito in una nanoparticella lipidica per esprimere una proteina spike a tutta lunghezza. Viene somministrato per via intramuscolare in due dosi a distanza di tre settimane. In uno studio di fase I / II randomizzato, controllato con placebo, in cieco per l'osservatore, in adulti sani di età compresa tra 18 e 85 anni, sono state dimostrate risposte anticorpali di legame e neutralizzazione paragonabili a quelle nel plasma convalescente di pazienti Infezione da SARS-CoV-2 [25]. Le risposte nei partecipanti di età ≥65 anni sono state generalmente inferiori rispetto ai soggetti più giovani, ma ancora paragonabili ai titoli nel plasma convalescente. In un ampio studio di fase III controllato con placebo, questo vaccino ha avuto un'efficacia del 95% (95% CI 90,3-97,6) nel prevenire il COVID-19 sintomatico al giorno 7 o dopo la seconda dose [45,46]. Questo effetto è stato valutato dopo un'analisi di 170 casi confermati di COVID-19 (8 nel gruppo vaccino e 162 nel gruppo placebo) tra oltre 36.000 partecipanti di età pari o superiore a 16 anni. Nove dei 10 casi gravi che si sono verificati durante lo studio erano nel gruppo placebo. Tra gli adulti di età ≥65 anni che avevano altre comorbidità mediche o obesità, l'efficacia del vaccino era del 91,7% (95% CI 44,2-99,8). Nell'intera popolazione dello studio, il tasso di COVID-19 nel gruppo vaccino ha iniziato a diminuire rispetto al tasso nel gruppo placebo circa due settimane dopo la prima dose, suggerendo una certa efficacia di una singola dose (efficacia stimata del vaccino del 52%, IC 95%, 29,5-68,4 tra le due dosi). Tuttavia, l'effettiva entità e durata della protezione da una singola dose non è nota perché la maggior parte dei partecipanti ha ricevuto la seconda dose tre settimane dopo la prima. Gli effetti avversi locali e sistemici erano dose dipendenti e relativamente comuni dopo la seconda dose; la maggior parte erano di gravità lieve o moderata (cioè, non impedivano le attività quotidiane). Tra i partecipanti di età inferiore ai 55 anni, la febbre si è verificata nel 16% e grave affaticamento, mal di testa e brividi, rispettivamente nel 4, 3 e 2% [26]. I tassi tra i partecipanti più anziani erano leggermente inferiori. È stata segnalata anafilassi a seguito della vaccinazione con una velocità approssimativa di 11 per un milione di dosi; la maggior parte di questi casi si è verificata in individui con una storia di allergie [27]. Altre reazioni allergiche riportate includevano prurito, eruzione cutanea, sensazione di irritazione alla gola e lievi sintomi respiratori [27]. Rari casi di paralisi di Bell sono stati notati anche nello studio di fase III (quattro nel vaccino e zero nei soggetti trattati con placebo) [26]; sebbene il tasso non superasse quello della popolazione generale (da 15 a 30 casi per 100.000 persone all'anno), con risultati simili con un altro vaccino a mRNA, è garantito il monitoraggio continuo per la possibile paralisi di Bell associata al vaccino.

●mRNA 1273 (Moderna): questo vaccino a RNA messaggero (mRNA) è stato uno dei primi vaccini per SARS-CoV-2 ad essere prodotto; è stato sviluppato e somministrato all'uomo entro due mesi dalla pubblicazione della sequenza genomica SARS-CoV-2. Il vaccino utilizza l'mRNA fornito in una nanoparticella lipidica per esprimere una proteina spike a tutta lunghezza. Viene somministrato per via intramuscolare in due dosi a 28 giorni di distanza [20,24].Uno studio in aperto di fase I ha dimostrato risposte anticorpali leganti e neutralizzanti paragonabili a quelle osservate nel plasma convalescente con vaccinazione in soggetti sani di età compresa tra 18 e 55 anni [28]. Sono state rilevate anche risposte delle cellule CD4 con un bias Th1. La vaccinazione negli adulti di età superiore ai 55 anni ha anche suscitato risposte immunitarie paragonabili a quelle osservate nelle popolazioni più giovani [29]. Le risposte anticorpali di legame e neutralizzazione sono diminuite leggermente nell'arco di tre mesi nei partecipanti di tutti i gruppi di età, ma sono rimaste elevate rispetto ai livelli osservati nel plasma convalescente [30]. Le reazioni locali e sistemiche erano comuni, in particolare dopo la seconda dose; reazioni sistemiche gravi sono state riportate in 3 partecipanti (21%) che hanno ricevuto la dose più alta studiata [28]. In un ampio risultato di fase III controllato con placebo, mRNA-1273 ha avuto un'efficacia vaccinale del 94,1% (IC 95% 89,3-96,8) nel prevenire il COVID-19 sintomatico durante o dopo 14 giorni dopo la seconda dose [31]. Questo effetto è stato valutato dopo un'analisi di 196 casi confermati di COVID-19 (11 nel gruppo vaccino e 185 nel gruppo placebo) tra quasi 30.000 partecipanti allo studio di età pari o superiore a 18 anni. Tra gli adulti di età ≥65 anni, l'efficacia del vaccino è stata dell'86,4% (95% CI 61,4-95,5). Trenta casi erano gravi e tutti questi si sono verificati nel gruppo placebo. Tra i circa 2000 partecipanti che hanno ricevuto solo una singola dose di vaccino o placebo, l'efficacia del vaccino dopo la dose è stata dell'80,2% (95% CI 55,2-92,5); tuttavia, questi individui hanno avuto solo un tempo mediano di follow-up di 28 giorni, quindi la durata della protezione da una singola dose rimane incerta. Un'analisi preliminare ha anche suggerito una riduzione delle infezioni asintomatiche tra la dose 1 e 2 [32]. Gli effetti avversi locali e sistemici erano dose dipendenti e relativamente comuni dopo la seconda dose; la maggior parte erano di gravità lieve o moderata (cioè, non impedivano le attività quotidiane o richiedevano antidolorifici) [33]. Tra i partecipanti di età inferiore ai 65 anni, la febbre si è verificata nel 17% e grave affaticamento, mal di testa, mialgie e artralgie si sono verificati rispettivamente nel 10, 5, 10 e 6%. Gli effetti avversi erano meno frequenti tra gli individui più anziani; gli individui con evidenza di una precedente infezione da SARS-CoV-2 avevano anche tassi inferiori di effetti avversi rispetto a quelli senza precedente infezione. Ci sono stati rari casi di paralisi di Bell che sono stati considerati potenzialmente correlati alla vaccinazione (tre nel gruppo vaccino e uno nel gruppo placebo). Sebbene il tasso non abbia superato quello della popolazione generale (da 15 a 30 casi per 100.000 persone all'anno), con risultati simili con un altro vaccino a mRNA, è garantito il monitoraggio continuo per la possibile paralisi di Bell associata al vaccino.

●ChAdOx1 nCoV-19 / AZD1222 (University of Oxford, AstraZeneca e Serum Institute of India) - Questo vaccino si basa su un vettore di adenovirus di scimpanzé incompetente che esprime la proteina spike. Viene somministrato per via intramuscolare e viene valutato come dose singola o due dosi a 28 giorni di distanza. ChAdOx1 nCoV-19 / AZD1222 è stato autorizzato per l'uso in diversi paesi, inclusi Regno Unito e India. In uno studio di fase I / II in singolo cieco, randomizzato e controllato in soggetti sani di età compresa tra 18 e 55 anni, in cui la maggior parte dei destinatari del vaccino ha ricevuto una singola dose e una piccola coorte ha ricevuto una dose di richiamo aggiuntiva, neutralizzando i titoli degli anticorpi 28 giorni dopo l'ultima dose era paragonabile a quelle rilevate nel plasma convalescente [35]. I livelli di titoli anticorpali raggiunti erano più alti dopo due dosi; e studi successivi stanno valutando il regime a due dosi. Sono state rilevate anche risposte immunitarie cellulari. In uno studio che includeva vaccini più anziani (> 70 anni), il vaccino ha prodotto risposte anticorpali simili dopo la seconda dose come negli adulti più giovani [36]. In un rapporto sui risultati provvisori di uno studio randomizzato multinazionale di fase III, questo vaccino ha avuto un'efficacia del 70,4% (95% CI 54,8-80,6) nel prevenire il COVID-19 sintomatico durante o dopo i 14 giorni successivi alla seconda dose [37]. Questo effetto è stato valutato dopo un'analisi di 131 casi confermati di COVID-19 (30 nel gruppo vaccino e 101 nel gruppo di controllo) tra oltre 11.000 partecipanti. Tuttavia, un sottogruppo di partecipanti ha ricevuto inavvertitamente una dose di vaccino inferiore per la prima delle due dosi di vaccino e l'efficacia del vaccino in questo sottogruppo differiva dal resto. L'efficacia del vaccino è stata del 90,0% (95% CI 67,4-97,0) tra i 2741 partecipanti che hanno ricevuto la dose più bassa e del 62,1% (95% CI 41-75,7) tra coloro che hanno ricevuto il vaccino a dose piena. Le ragioni di questa differenza sono incerte. Le differenze nel controllo somministrato (vaccino meningococcico per entrambe le dosi in alcuni siti di studio rispetto al vaccino meningococcico per una dose con soluzione salina per un'altra dose in altri siti) e nell'intervallo tra la somministrazione delle due dosi di vaccino contribuiscono ulteriormente all'incertezza sui risultati. Negli studi di fase iniziale, affaticamento, mal di testa e febbre erano relativamente comuni dopo la ricezione del vaccino ed erano gravi fino all'8% dei riceventi [35]. Nello studio di fase III, ci sono stati due casi di mielite trasversa in soggetti vaccinati con ChAdOx1 nCoV-19 [57]. Si pensava che uno fosse possibilmente correlato alla vaccinazione ed è stato descritto come una demielinizzazione del midollo spinale idiopatica a segmento corto; l'altro era in un partecipante con sclerosi multipla precedentemente non riconosciuta e ritenuto non correlato al vaccino.

STEP DOPO L’ENTRATA IN VIGORE DEL VACCINO

I risultati degli studi di fase III sono necessari per valutare l'efficacia del vaccino per la prevenzione del COVID-19. Diversi studi di questo tipo sono in corso e i risultati di alcuni sono stati riportati in forma di comunicato stampa entro la fine del 2020. La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha fornito criteri minimi di efficacia per l'autorizzazione; l'efficacia del vaccino dovrebbe essere almeno del 50%, con un limite inferiore di un intervallo di confidenza del 95% del 30% [69]. L'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha proposto gli stessi obiettivi minimi di efficacia [70]. L'outcome clinico primario è generalmente il COVID-19 sintomatico microbiologicamente confermato [69]. Anche il COVID-19 grave è un endpoint aggiuntivo.

Lo screening pre-vaccinale per identificare i partecipanti naïve alla SARS-CoV-2 per l'arruolamento nello studio non è raccomandato, poiché è improbabile che venga utilizzato nella pratica clinica ed è invece importante stabilire la sicurezza del vaccino anche in soggetti con infezione precedente [38]. Si spera che i risultati degli studi sull'efficacia del vaccino possano essere utilizzati per stabilire risposte anticorpali funzionali standardizzate che si correlano con la protezione dalla malattia [39]. Ciò di solito comporta la misurazione dei titoli anticorpali prima e dopo la vaccinazione e l'identificazione di un'associazione tra le risposte al di sotto di una certa soglia e il fallimento del vaccino. Se tali correlazioni sono stabilite, potrebbe essere possibile concedere in licenza agli altri vaccini in base al raggiungimento di questi parametri sierologici e non richiedere che ciascun vaccino venga testato in ampi studi di efficacia clinica. Ciò è particolarmente rilevante per i vaccini candidati che non saranno già entrati in studi di efficacia nel momento in cui un vaccino SARS-CoV-2 sarà disponibile e in uso, poiché sarà quindi logisticamente ed eticamente impegnativo condurre ampi studi di efficacia controllati con placebo per nuovi vaccini.

Produzione e conservazione

Data la tempistica limitata per i test e la necessità di una rapida distribuzione dei vaccini SARS-CoV-2, diversi produttori di vaccini hanno avviato la produzione commerciale prima della disponibilità dei dati di efficacia della sperimentazione di fase III in modo che il vaccino potesse essere rapidamente reso disponibile per l'uso non appena approvato. Questo è insolito, poiché le strutture di produzione di vaccini per un uso diffuso dei vaccini non vengono generalmente sviluppate fino a dopo che l'efficacia del vaccino è stata stabilita, per ridurre al minimo il rischio finanziario. Per i vaccini SARS-CoV-2, le capacità di produzione sono state migliorate grazie all'infusione di fondi governativi. Ciò riduce il rischio del produttore se il vaccino non soddisfa i criteri di autorizzazione. I requisiti tecnici per la conservazione e la manipolazione possono rappresentare sfide operative per l'ampia distribuzione dei candidati vaccini SARS-CoV-2. Ad esempio i contenitori termici di Pfizer utilizzano ghiaccio secco per mantenere le condizioni di temperatura di stoccaggio raccomandate di -70° C ± 10° C fino a 10 giorni senza essere aperti.
Una volta che il vaccino arriva deve essere trasferito in congelatori a bassissima temperatura, disponibili in commercio, che possono prolungare la durata di conservazione fino a sei mesi.
Le fiale congelate a -70°C devono essere trasferite a 2-8°C per farle scongelare lentamente; una confezione da 195 fiale può richiedere 3 ore per scongelare. In alternativa, le fiale congelate possono anche essere scongelate in 30 minuti a 25°C per un utilizzo immediato. Una volta scongelato, il vaccino non diluito può essere conservato per un massimo di 5 giorni a una temperatura compresa tra 2°C e 8°C o fino a 2 ore a temperature fino a 25°C”. Una volta scongelate e conservate a 2-8 ° C, le fiale non possono essere ricongelate.

Il vaccino Moderna invece rimane stabile da 2° a 8° C, la temperatura di un normale frigorifero domestico o medico, per 30 giorni. Il vaccino rimane stabile a -20° C per un massimo di sei mesi, a temperatura ambiente fino a 12 ore.

Strategie per massimizzare l'offerta di vaccini - I vaccini attualmente disponibili sono stati valutati e autorizzati per una serie di due dosi. Tuttavia, alcuni hanno sostenuto di ritardare la seconda dose di vaccino o di diminuire la dose di vaccino al fine di massimizzare il numero di individui che possono essere vaccinati rapidamente. E’ sconsigliabile lo scostamento dal programma vaccinale autorizzato. Sebbene strategie di dosaggio alternative possano essere in grado di migliorare i tassi di vaccinazione con la fornitura fornita, sono necessari più dati per valutare la sicurezza e l'efficacia di queste strategie prima di adottarle. Questa posizione è coerente con una dichiarazione della FDA statunitense [40]. Sebbene i dati degli studi di fase III sui vaccini mRNA COVID-19 suggerissero una protezione precoce dopo una singola dose, il follow-up degli individui che hanno ricevuto solo una dose era troppo breve per informare la potenziale efficacia del vaccino monodose oltre un mese. Inoltre, studi di immunogenicità sui vaccini mRNA COVID-19 hanno suggerito che i titoli neutralizzanti dopo la prima dose erano sostanzialmente inferiori rispetto a quelli dopo la seconda dose. Tuttavia, i correlati immunologici della protezione sono incerti e i titoli inferiori possono ancora essere protettivi.

Combattere l'esitazione vaccinale - L'esitazione vaccinale rappresenta un grosso ostacolo al raggiungimento di una copertura vaccinale sufficientemente ampia da provocare l'immunità di gregge e una lenta trasmissione nella comunità. In generale, l'esitazione nei confronti dei vaccini è diventata più comune in tutto il mondo ed è stata citata dall'OMS come una delle 10 principali minacce per la salute globale nel 2019 [41]. Con i vaccini SARS-CoV-2, lo sviluppo accelerato e la disinformazione sulla gravità del COVID-19 può contribuire ulteriormente allo scetticismo sulla sicurezza e l'utilità tra gli individui riluttanti al vaccino. In generale stima che ogni persona con SARS-CoV-2 possa infettare due o tre persone. Supponendo che i vaccini possano prevenire la trasmissione di SARS-CoV-2 e che la loro efficacia sia vicina all'efficacia degli studi clinici, ciò significa che l'immunità di gregge sarà probabilmente raggiunta quando il 60% / 70% delle persone in una comunità saranno vaccinate. In Italia significherebbe vaccinare tra i 36 e 42 milioni di cittadini. A livello globale, sarebbe compreso tra 4,7 e 5,5 miliardi di persone.

MONITORAGGIO POST-LICENZA Sebbene i vaccini SARS-CoV-2 abbiano ricevuto l'autorizzazione per l'uso di emergenza sulla base di studi condotti su decine di migliaia di partecipanti, sono raccomandati per centinaia di milioni di individui. Pertanto, se utilizzato in questa misura, sarà necessario monitorare le questioni di efficacia che non sono state affrontate negli studi clinici e potrebbero emergere problemi di sicurezza che inizialmente non erano evidenti. Gli studi clinici di Fase III potrebbero non rispondere a diverse domande sull'efficacia relative alla vaccinazione SARS-CoV-2. Questi includono:

● Durata della protezione dalle malattie

● Potenziale necessità e tempistica di dosi di richiamo aggiuntive

● Efficacia nelle sottopopolazioni non valutata negli studi clinici

● Impatto sulla trasmissione in comunità (ad esempio, immunità di gregge)

Per affrontare questi problemi sono necessari un follow-up continuo dei partecipanti allo studio e ulteriori studi osservazionali.  Sono necessari anche sistemi di sorveglianza completi per rilevare e determinare l'impatto dei vaccini sul carico di COVID-19 nell'era post-vaccino. .

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